Site Builder

PSA méréssorozat matematikai elemzése

Fésüs Péter, dr. Nagy Károly, 2016

A prosztata specifikus antigén (PSA) a prosztatarák egyik tumormarkerje, amelynek mérése napjainkban a betegség tekintetében a leginkább költséghatékony és emiatt vizsgálata a leginkább elterjedt. Kedvező paraméterei ellenére a PSA értékét a prosztatarákon kívül befolyásolhatja például a szervezeten belüli gyulladás. A vonatkozó orvosi protokollokat ennek megfelelően alakították ki, de még így is túl nagy a tapasztalt hibaszázalék az elfogadhatóhoz és az elvárthoz képest. A dolgozatban bemutatott kutatás célja, hogy PSA értékek méréssorozatából pontosabb becslést adjon a PSA pillanatnyi értékének változására és a folyamat várható lefolyására.

A bevezetésben a matematikai modell leírása olvasható. A vázolt algoritmusok tekintetbe veszik a mérési sorozatban előforduló anomáliákat, az – infekcióból eredő – egyedi, kiugró értékeket; a kezelések, beavatkozások hatására módosuló PSA értékeket és ennek megfelelően korrigálják a becslések eredményét. A tárgyalás foglalja magába a kapott eredmények statisztikai vizsgálatát, valamint az összevetést a gyakorlati tapasztalatokkal. A következtetések levonása és az algoritmusok lefutását befolyásoló paraméterek finomhangolása szintén ebben a részben kapott helyet. A dolgozat a következmények bemutatásával zárul.

Bevezető

A hámsejtek kóros elszaporodásából támadt rosszindulatú – környezetét pusztítva növekedő – daganatot rákosnak, a szervezetnek ebből adódó betegségét rákbetegségnek nevezzük. A prosztatarák a férfiak körében ez egyik leggyakoribb rákos betegség. Ugyanakkor a betegség a legtöbb esetben lassú lefolyású, korai stádiumban észlelve és kezelve nagy arányban gyógyítható, a beteg életminősége javítható.

A rákos elváltozások meglétére utaló anyagokat tumor markereknek nevezik. A tumor markerek többnyire fehérjék, vérben, vizeletben, szövetekben vagy sejtekben mutathatók ki. Ezek az anyagok vagy magukból a rákos daganatból származnak, vagy a test tumorra adott reakciója során keletkeznek a szervezetben. A prosztatarák esetén a legelterjedtebb tumor marker vizsgálat a PSA teszt. A Prosztata Specifikus Antigén vérben előforduló fehérje, amelynek szintje tumor esetén jelentősen megemelkedik. Normál (tumor mentes) esetben is igaz, hogy az életkor növekedésével a PSA szint a vérben enyhén emelkedik. Emiatt a kritikus határértéket az életkortól függően választják. A normál PSA szint függ az emberi rassztól is. Az afrikai, az ázsiai és a kaukázusi típusokat szokás elkülönítetten kezelni.
 

Általánosságban elmondható, hogy a 4-es érték felett mindenképpen figyelni kell a betegre, valamint 10-es érték felett komoly kockázata van a kialakult tumornak. A 4-10 intervallumot szokás az „szürke” tartományának nevezni. Részletesebben lásd [2].

Kutatásunk célja az volt, hogy olyan sztochasztikus folyamattal leírjuk a PSA szintjének változását, amellyel előre jelezhető a veszélyes állapotok kialakulása. Veszélyes állapotnak tekintett valamely konkrét PSA szint meghaladása (pl. a 4-s, vagy a 10-s érték), vagy a rákos folyamat beindulási idejének elérése. A kiinduló matematikai modellről részletesebben lásd [1].

Fontos megjegyezni, hogy az algoritmus előzetes szűrés céljára készült, azaz olyan adatsorra vannak optimalizálva, amely feltételezi, hogy a természetes hatásokon kívül (pl. infekció, öregedés) más mesterséges, külső hatás (pl. gyógyszeres kezelés, beavatkozás) nem befolyásolta még a PSA szintet. Az eredmény olyan algoritmus, amely valamely páciens PSA értékeinek sorához meghatározza egy alkalmas közelítő függvény paramétereit, amely függvény becslést tud adni tetszőleges időpontban a PSA szint várható értékére. Az algoritmus kiinduló változatáról részletesebben lásd [3]...

A tömegesen elvégzett egyedi vizsgálatokat eredményét statisztikai módszerekkel vizsgáltuk tovább azért, hogy megállapítsuk a módszer várható pontosságát és következtessünk az alkalmazhatóságára.



Módszer

A nyers, kiinduló adatok összesített jellemzőit az 1. táblázat tartalmazza. Az adatok anonim, valós klinikai adatok, a 2000. augusztus és 2014. október közötti időszakból. A rendelkezésünkre álló adathalmazt korcsoportok szerint klasszifikáltuk. Célunk volt, hogy az algoritmus becslési pontosságát összességében és korcsoportok szerint is meghatározzuk...

Mivel a kiinduló adatok nem feleltek meg az algoritmus alkalmazási előfeltételének, a nyers adatokon több vizsgálatot és szűrést kellett elvégezni, amíg a tisztított és feldolgozható adathalmazhoz eljutottunk. Mindenek előtt konvertáltuk a szövegesen megadott, de számként értelmezhető PSA értékeket. Ezután elhagytuk azokat a személyeket, ahol a szöveges formában megadott PSA adatok nem voltak numerikus értékké alakíthatók (pl. „jelentősen magas”, „elenyésző”, „méréshatáron túl”).

El kellett vetnünk azokat a pácienseket, ahol a mérések száma nem érte el minimálisan szükséges 4-t. Nem vettük figyelembe azokat a mérési sorokat, ahol gyógyszeres kezelés, vagy egyéb beavatkozás hatására módosultak a PSA értékek. (Ennek felderítésére heurisztikus megoldásokat kellett találnunk, mert a kórházi rendszerből ezek az adatok nem voltak minden esetre megszerezhetők.) A PSA és vizsgálatának természetéből fakadóan el kellett vetnünk azokat az adatsorokat, ahol nem szélső helyen megjelent a 0 érték, vagy ahol a PSA mérések között 20 napnál kevesebb telt el. (Jellemzően 1-2 napos eltéréssel találkoztunk.)...

Végezetül a vizsgálatok dátumait az első vizsgálat dátumához normáltuk. Az így kialakult adathalmaz jellemzőit a 2. táblázat tartalmazza. Látható, hogy kezdeti páciensek mindössze 6%-a rendelkezett alkalmas adatsorral arra, hogy az algoritmus egyáltalán elindulhasson. Ez a kezdeti adatok mindössze 5%-át jelentette.

A nehézséget az okozta, hogy a meglévő kórházi informatikai rendszerek nem az ilyen típusú adatok kigyűjtésére készültek, az összefüggések megadása és az adtok kinyerése programozási munkát igényelt. Az utólagos tisztítás és szűrés jóval nagyobb erőfeszítést igényel, mintha az elejétől fogva tudatosan úgy és azokon végezzük a vizsgálatokat, akik az előfeltételnek megfelelnek...


 Erről a témáról, valamint a páciensek másfajta klasszifikációjáról (pl. „menthetetlen”, „szerencsés”) részletesebben Dobó Andor tanulmányaiban lehet olvasni [4].


Következmények

A 128 kiértékelt eset vizsgálata azt mutatta, hogy a becslés átlagos pontossága 95,3%-s....

Ez alapján elmondható, hogy jelenleg alkalmazott, egyetlen PSA teszt alapján értékelő és fajlagosan nagy hibaszázalékkal operáló protokoll jelentősen javítható, ha több PSA mérésből álló sorozatot értékelünk ki, arra alapozzuk döntéseinket.

Tovább elemezve a teszteket kiszámolható, hogy az páciensek

  • 81%-a esetén volt a becslés megbízhatósága 0,92-nél nagyobb;
  • 70%-a esetén volt a becslés megbízhatósága 0,95-nél nagyobb;
  • 42%-a esetén volt a becslés megbízhatósága 0,98-nál nagyobb.

Kiderült továbbá az is, hogy a hosszabb adatsorok nem jelentettek pontosabb becslést, azaz az olyan heurisztikák, amelyek a korábbi adatokat egyre kisebb súllyal vették figyelembe pontosabb becsléseket adtak, mint azok, akik azonos fontossággal számoltak minden mért PSA értékkel.

Kimutatható volt az is, hogy a korcsoportos klasszifikáció nem jelentett számottevő eltérést a becslések pontosságát illetően.

Az így előállított algoritmus már olyan közelítő függvényeket kalkulál, amelyek alkalmasak prospektív tesztek végzésére és azokon további vizsgálatok elvégzésére. Az eredmények felhasználhatók az előjelzésben, valamint a PSA tesztek alapján megállapított konklúziók megbízhatóságának növelésében. Matematikailag megalapozott sejtés, hogy további heurisztikák beépítésével az előjelzés kiterjeszthető olyan esetekre, amelyekkel ismételten kialakuló tumorok folyamatait lehet jellemezni


Köszönetnyilvánítás

Hálás köszönet és tisztelet illeti meg Dobó Andor alkalmazott matematikust, aki betegsége idején és okán indította el a kutatásokat kezelőorvosával és társával, dr. Nagy Károllyal. Ketten együtt alapozták meg az itt olvasható eredményeket. Köszönet illeti Keszthelyi Lászlót és dr. Reiber Istvánt, akik támogatták a kutatást és lehetőséget biztosítottak az algoritmus nagytömegű adathalmazon történő tesztelésére


Hivatkozások

  1. Dobó Andor: Prosztatarák terjedésének matematikai leírása, (Budapest, 2012.03.07., Kézirat)
  2. dr. Tenke Péter–dr. Köves Béla–dr. Nagy Károly: A prosztatarák szűrése (Abstr. hun. In: Háziorvos Továbbképző Szemle, Budapest 2010, ISSN 1219-8641. 299. o.)
  3. Fésüs Péter–dr. Nagy Károly–Molnárné Nagy Mária: A prosztatarák kialakulásának és lefolyásának modellezése tumormarker mérések sorozatából (Orvosi Informatika 2014, Szeged 2014, ISBN: 978-963-396-040-0. 1-5. o.)
  4. Dobó Andor: Rákinvázió (Budapest, 2013.01.31., Kézirat)


(A teljes tanulmány megtalálható: Orvosi Informatika 2016, A XXIX. Neumann Kollokvium Konferencia-kiadványa, Szeged 2016, 131-134. o. (ISBN 978-615-5036-10-1))